Control de la exposición y predicción de la dosis
Lamentablemente, el número de datos cuantitativos sobre muchos tipos de exposición es insuficiente para predecir el riesgo de desarrollar determinado efecto. Ya en 1924, Haber postuló que la gravedad del efecto en la salud (H) es proporcional al producto de la concentración de la exposición (X) y la duración de la exposición (T):
H = X⋅T
La ley de Haber, que es como se denomina, constituyó la base para desarrollar la idea de que las mediciones de la exposición media ponderada en el tiempo (TWA) —es decir, mediciones realizadas y promediadas durante un cierto período de tiempo— serían una medida útil de la exposición. Este supuesto sobre la validez de la media ponderada en el tiempo se ha cuestionado durante muchos años. En 1952, Adams y sus colaboradores afirmaron que “no existe ningún fundamento científico que justifique el uso de la media ponderada en el tiempo para integrar exposiciones variables …” (en Atherly 1985). El problema es que muchas relaciones son más complejas que la relación que representa la ley de Haber.
Existen muchos ejemplos de agentes cuyos efectos dependen más de su concentración que de la duración de la exposición. Por ejemplo, los estudios de laboratorio han aportado interesantes evidencias de que en ratas expuestas a tetracloruro de carbono, la pauta de exposición (continua frente a intermitente y con o sin picos) así como la dosis pueden modificar el riesgo observado de que las ratas experimenten cambios en la concentración de enzimas hepáticas (Bogers y cols. 1987). Otro ejemplo es el de los bioaerosoles, como la enzima α -amilasa, un mejorador de la masa que puede causar enfermedades alérgicas a los trabajadores de la industria panadera (Houba y cols. 1996). No se sabe si el riesgo de desarrollar esta enfermedad depende principalmente de las exposiciones pico, de la exposición media o del nivel acumulado de exposición (Wong 1987; Checkoway y Rice 1992). No se dispone de información sobre las pautas temporales de la mayoría de los agentes, especialmente de los agentes que tienen efectos crónicos.
Los primeros modelos de las pautas de exposición y la estimación de la dosis fueron publicados en los decenios de 1960 y 1970 por Roach (1966; 1977). Roach demostró que la concentración de un agente alcanza un valor de equilibrio en el receptor tras una exposición de duración infinita, porque la eliminación contrarresta la absorción del agente. En una exposición de ocho horas, este nivel de equilibrio puede alcanzar un valor del 90 % si la semivida del agente en el órgano diana es inferior a unas dos horas y media. Esto indica que la dosis en el órgano diana de los agentes con semivida corta está determinada por una exposición inferior a ocho horas. La dosis en el órgano diana es una función del producto del tiempo de exposición y la concentración de agentes con semivida larga. Rappaport (1985) ha aplicado un enfoque similar aunque más elaborado, y ha demostrado que la variabilidad de la exposición dentro de un mismo día tiene una influencia limitada cuando se trata de agentes con semivida larga. Introdujo el término efecto amortiguador en el receptor.
La información anterior se ha utilizado principalmente para extraer conclusiones sobre los tiempos medios adecuados para medir la exposición y a efectos de cumplimiento de los requisitos legales. Desde que se publicaron los artículos de Roach, se acepta que, para estimar la exposición a irritantes, deben tomarse muestras puntuales durante cortos intervalos medios de tiempo, mientras que para los agentes con semivida larga, como el amianto, tiene que estimarse la exposición media acumulada durante un período de tiempo largo. No obstante, hay que tener presente que la dicotomización entre estrategias de muestreo puntual y estrategias de exposición media acumulada durante ocho horas, según se ha adoptado en muchos países para cumplir los requisitos legales, constituye una aplicación extremadamente simple de los principios biológicos descritos.
En el artículo de Wegman y cols. (1992) se ofrece un ejemplo de cómo mejorar una estrategia de evaluación de la exposición basándose en los principios farmacocinéticos en el campo de la epidemiología. Estos autores aplicaron una interesante estrategia de evaluación de la exposición utilizando dispositivos de vigilancia continua para medir las exposiciones pico del personal al polvo y relacionarlas con síntomas respiratorios reversibles agudos cada 15 minutos. Un problema conceptual de este tipo de estudios, que los autores comentan con detalle en su artículo, es la definición de lo que es una exposición pico relevante para la salud.
La definición del pico dependerá a su vez de consideraciones biológicas. Rappaport (1991) formula dos requisitos para que las exposiciones pico tengan importancia etiológica en el proceso de la enfermedad: (1) el agente se elimina rápidamente del organismo, y (2) existe una velocidad no lineal de daño biológico durante una exposición pico. Las velocidades no lineales de daño biológico pueden estar relacionadas con cambios en la absorción, que a su vez están relacionados con los niveles de exposición, la sensibilidad del huésped, la sinergia con otras exposiciones, la participación de otros mecanismos de enfermedad a exposiciones más elevadas o niveles umbral para la progresión de la enfermedad.
Estos ejemplos indican también que los enfoques farmacocinéticos pueden servir para fines distintos de la estimación de la dosis. Los resultados de los modelos farmacocinéticos pueden utilizarse también para analizar la relevancia biológica de los índices de exposición existentes y para diseñar nuevas estrategias de evaluación de la exposición relevante para la salud.
Los modelos farmacocinéticos de la exposición pueden generar, asimismo, estimaciones de la dosis real en el órgano diana. Por ejemplo, en el caso del ozono, un gas irritante agudo, se han desarrollo modelos que predicen la concentración tisular en las vías respiratorias como función de la concentración media del ozono en el aire contenido en el pulmón a una cierta
distancia de la tráquea, el radio de las vías respiratorias, la velocidad media del aire, la dispersión efectiva y el flujo de ozono del aire a la superficie del pulmón (Menzel 1987; Miller y Overton 1989). Este tipo de modelos pueden utilizarse para predecir la dosis de ozono en una región concreta de las vías respiratorias, dependiendo de las concentraciones ambientales de ozono y de las pautas de respiración.
En la mayoría de los casos, la estimación de la dosis en el órgano diana se basa en información sobre la pauta de exposición a lo largo del tiempo, los antecedentes profesionales y la información farmacocinética sobre la absorción, distribución, eliminación y transformación del agente. Todo el proceso puede describirse mediante una serie de ecuaciones que se resuelven matemáticamente. Muchas veces no se dispone de información sobre los parámetros farmacocinéticos en el ser humano y tienen que utilizarse estimaciones de los parámetros derivadas de experimentos animales. Existen ya varios ejemplos del uso de los modelos farmacocinéticos de la exposición para calcular las dosis. Las primeras referencias bibliográficas al uso de modelos para convertir los datos sobre la exposición en estimaciones de la dosis se remontan al artículo de Jahr (1974).
Aunque, en términos generales, las estimaciones de las dosis no se han validado y han tenido una aplicación limitada en los estudios epidemiológicos, se espera que la nueva generación de índices de exposición o dosis dé lugar a un análisis óptimo de la relación exposición- respuesta en los estudios epidemiológicos (Smith 1985, 1987). Un problema que todavía no se ha abordado en los modelos farmacocinéticos es el de las grandes diferencias que existen en la cinética de los agentes tóxicos en distintas especies y, por consiguiente, los efectos de la variación de los parámetros farmacocinéticos en distintas personas son de gran interés (Droz 1992).
Fuente: Herrick Robert F., Enciclopedia de Salud y Seguridad en el trabajo.
