Enfermedades monogénicas (Mendelianas)
En las Enfermedades Mendelianas, está alterado un sólo gen (o locus), de ahí su nombre de monogénicas y se heredan siguiendo los clásicos patrones mendelianos. Aproximadamente, el 1% de los niños nacidos vivos son fenotípicamente anormales debido a la mutación de un gen. Se han reconocido cerca de 5.000 desórdenes potenciales de un gen (Mendeliano) y se sospecha de muchos otros.
En la descripción de las enfermedades mendelianas se utiliza la siguiente nomenclatura básica:
genotipo: la constitución genética de un individuo con respecto a todo su complemento genético o respecto a un locus en particular.
fenotipo: las características observables de un individuo determinadas por su genotipo y el ambiente en que se desarrolla. En un sentido más limitado, corresponde a la expresión de algún(os) gen(es) en particular.
Rasgo dominante: Característica determinada por un alelo, que se expresa siempre al estado heterocigoto (2 alelos distintos) u homocigoto (2 alelos iguales).
Rasgo recesivo: Característica determinada por un alelo, la que sólo se manifiesta en estado homocigoto (2 alelos iguales).
Alelos: Formas alternativas de un mismo gen, cada uno con una secuencia de bases única.
Locus – loci: Lugar (es) cromosómico(s) ocupado(s) por un gen.
Individuo homocigoto: Individuo que tiene 2 alelos iguales, cada uno localizado en uno de los dos cromosomas homólogos.
Individuo heterocigoto: Individuo que tiene los 2 alelos distintos en los respectivos cromosomas homólogos. Tambien se denomina individuo portador.
Ejemplos de enfermedades dominantes
– Osteogénesis imperfecta,
– Corea de Huntington,
– Hipercolesterolemia familiar.
Ejemplos de enfermedades Recesivas
– Fenilcetonuria,
– Anemia de Células Falciformes,
– Talasemias,
– Fibrosis Quística.
Ejemplos de enfermedades ligadas al X:
– Hemofilia.
Algunas afecciones monogénicas raras se concentran en ciertos grupos raciales y en aquellos grupos donde exista un alto grado de endogamia (consanguinidad), por lo que en estos grupos la frecuencia es mayor que en la población general. Por ejemplo, la Fibrosis Quística en la raza blanca, la Anemia de Células Falciformes en la raza negra, la Beta-talasemia en griegos e italianos, la alfa-talasemia en el Sud-Este asiático y la enfermedad de Tay-Sachs en judíos, son individualmente raras.
Existen afecciones genéticas que pueden presentar alguna de las siguientes características, que pueden originarse en fenómenos de variación ambiental y/o genética.
Penetrancia = capacidad de un gen o genes de expresarse fenotípicamente. Es un concepto estadístico que se expresa en forma porcentual. Ej. penetrancia incompleta (70%) del gen de polidactilia (PP o Pp, dominante), significa que el 70% de los individuos que tienen el genotipo (PP o Pp), que determina el fenotipo polidactilia, lo expresan en el fenotipo polidactilia.
Expresividad = variabilidad en el grado de manifestación fenotípica de un gen o genes. Ej. expresividad variable del gen polidactilia: # de dedos, ubicación, tipo de alteración anatómica (de muñón a dedo completo), etc).
Pleiotropía = expresión fenotípica múltiple de un sólo gen. Efecto fenotípico produce síndromes. Ej. Osteogénesis imperfecta, que afecta huesos, ojos y oídos.
Heterogeneidad genética = producción de un mismo fenotipo por más de un genotipo («genocopias»). Distintas mutaciones (distintos genotipos) pueden producir el mismo fenotipo clínico. Ej: las Mucopolisacaridosis: un mismo fenotipo (facie gargólica, hepatoesplenomegalia, baja estatura, retardo mental, etc) es producido por diferentes mutaciones que afectan a diferentes enzimas del metabolismo de los polisacáridos.
Entre las afecciones monogénicas últimamente se ha reconocido un nuevo tipo. Se trata de las afecciones organelares, tales como las Enfermedades Peroxisomales, en que mutaciones génicas pueden alterar la formación normal de los peroxisomas de las células.
Recientemente, se ha mostrado la existencia de nuevos mecanismos de herencia que pueden producir afecciones genéticas y que ponen en jaque la universalidad de las leyes de Mendel («violación del mendelismo»):
1) Impronta genética («Genomic imprinting»): Se refiere a la expresión diferencial de algunos genes dependiendo de su origen paternal (materno o paterno). Este fenómeno se manifiesta en el desarrollo embrionario, cáncer, y algunas afecciones monogénicas que muestran diferencias fenotípicas, dependiendo de si heredaron genes o regiones cromosómicas paternas o maternas. Los experimentos de transplantes de pronúcleos en ratones realizados para construir zigotos conteniendo sólo cromosomas paternos (androgenéticos) o maternos (ginogenéticos), probaron que la contribución de la madre es diferente y complementaria a la del padre. Ambas condiciones de cromosomas uniparentales son letales. Existen homologías a esta situación en humanos: es el caso de las molas hidatidiformes (que son generalmente androgenéticas en su origen) y los teratomas (que habitualmente son ginogenéticos). Un ejemplo de afección genética que puede ser originada por imprinting es el caso del Síndrome de Prader-Willi y el Síndrome de Angelman.
2) Disomía uniparental. Se refiere a la condición en que ambos cromosomas de un par derivan del mismo padre. Como resultado pueden expresarse afecciones monogénicas, tales como la Fibrosis Quística (afección recesiva), cuando un padre portador transmite las dos copias idénticas del cromosoma 7 que lleva el alelo enfermo. Es decir, el paciente homocigoto recesivo afectado hereda ambos cromosomas 7 de un sólo padre que era heterocigoto.
Fuente: Manual de pediatría por el Dr. Manuel Santos A. de la escuela.med.puc.cl
